Форум
главная страница
‹-  Ветеринарные статьи
 
Патогенетичні аспекти захворювань печінки у дрібних домашніх тварин
Частина 1.
Василь Стрижиус,
Головний лікар клініки ветеринарної медицини «Ветлайн», м. Київ

  Захворювання гепатобіліарної області на сьогодні надзвичайно розповсюджені серед домашніх тварин. Слід відзначити, що незважаючи на первинну чи вторинну природу захворювання, їх об'єднує певний універсалізм, що полягає у ураженні гепатоцитів, та зниженні і втраті відповідних функцій печінки. Розуміння патогенезу таких змін дасть змогу оптимізувати традиційні та розробити нові схеми лікування тварин з захворюваннями гепатобіліарної області, провести результативну реабілітацію таких пацієнтів і зберегти основні функції печінки. Отже, на сьогодні відомо декілька механізмів ушкодження гепатоцитів, які виникають за різних захворювань печінки, в тому числі і інфекційної етіології:

Системні механізми

1. Пошкодження плазматичної мембрани

Бактеріальні токсини, білки запалення та ряд інших речовин можуть чинити як прямий, так і опосередкований вплив на цитоскелет гепатоцитів. Це супроводжується порушеннями структури з утворенням розривів у мембрані і може безпосередньо вести до загибелі клітини. Під впливом агресивних речовин (система комплементу, перфорини цитотоксичних лімфоцитів, альфатоксин бактерій) відбувається безпосереднє ушкодження плазматичної мембрани, що супроводжується виходом ферментів (аспартатамінотрансфераза, лактатдегідрогеназа і т.д.) в кров, а також активацією перекисного окислення ліпідів та виснаженням запасів АТФ. Деструкція плазматичної мембрани є етапом некротичного механізму загибелі клітин.

2. Порушення функції мітохондрій

Пошкодження механізмів окисного фосфорилювання в мітохондріальній мембрані ведуть до зменшення АТФ, і потім загибелі клітин. Виснаження резервів АТФ є причиною клітинної загибелі за гіпоксії, окислювального стресу і дії токсичних сполук. Стимуляція АТФзалежних метаболічних шляхів також веде до виснаження резерву цієї сполуки. Різке підвищення проникності внутрішньої мембрани мітохондрій для електролітів і низькомолекулярних сполук звичайно поєднується з клітинним некрозом незалежно від внутрішньої концентрації АТФ. Неспецифічне ушкодження внутрішньої мітохондріальної мембрани найчастіше викликається активацією перекисного окислення ліпідів або дією фосфоліпази.

3. Порушення внутрішньоклітинного гомеостазу

Втрата внутрішньоклітинного іонного гомеостазу супроводжується підвищенням концентрації іонів натрію і кальцію і зменшенням іонів калію в цитозолі. Підвищення концентрації іонів кальцію відбувається з внутрішньоклітинних депо і за рахунок підвищення проникності плазматичної мембрани гепатоцита. Іони кальцію активують кальційзалежні протеїнази, фосфоліпази і ендонуклеази. Втрата іонів калію розглядається як рання ознака пошкодження клітин. Високореактивні молекули можуть ушкоджувати кальційзалежну АТФазу шляхом ковалентного зв'язування і окислення SHгруп білків або за рахунок перекисного окислення ліпідів. Підвищена концентрація іонів кальцію в цитозолі викликає ушкодження цитоскелету і індукує утворення розривів мембрани. При високій концентрації іонів кальцію порушуються функції мітохондрій і це обумовлює загибель клітин.

4. Ферментативна деградація

Активація ферментів деградації (протеїнази, нуклеази, фосфоліпази та ін.) призводить до пошкодження мембран, вивільнення арахідонової кислоти або фрагментації ДНК. Є тісна кореляційна залежність між загибеллю клітин та інтенсивністю нелізосомального протеолізу. Велике значення у деградації фосфоліпідів приписують фосфоліпазі А2. Мітохондріальна фосфоліпазна активність відіграє провідну роль у розвитку некротичних змін в клітині в порівнянні фосфоліпазами цитозолю і лізосом.

5. Дія вільних радикалів

Утворення вільних радикалів і реактивних метаболітів є одним з найважливіших механізмів ушкодження клітин. Найактивнішими з реактивних молекул, які відіграють роль у розвитку некротичного пошкодження гепатоцитів є супероксидний радикал, гіпохлорит, хлораміни, синглетний кисень, пероксирадикали, гідроксильний радикал.

Імунні механізми ушкодження гепатоцитів

Деякі імунні реакції здатні викликати значні ушкодження гепатоцитів: дія кілерних лімфоцитів і клітинних кооперацій, утворення неоантигенів і аутоантитіл, участь медіаторів (цитокіни, оксид азоту), активація системи комплементу.

1. Імуноалергічна гепатотоксичність

Процеси імуноалергічної гепатотоксичності пов'язані з утворенням гаптенів і неоантигенів. Окислювальне пошкодження білків в результаті утворення або транслокації дисульфідних зв'язків, а також окислення радикалів амінокислотних залишків веде до формування нових антигенних детермінант. Як гаптени, так і неоантигени можуть індукувати імунну відповідь шляхом продукції аутоантитіл, титри яких виявляють за гепатитів імуноалергічного походження. Модифікація білків призводить до індукції аутоантитіл і активації процесів лімфоцитопосередкованої цитотоксичності.

2. Дія цитотоксичних лімфоцитів

Клітинна цитотоксичність займає провідне місце в патогенезі захворювань печінки. Лімфоцитарна цитотоксичність реалізується за рахунок ідентифікації поверхневих антигенів клітинмішеней Тлімфоцитами і виділення ними цитотоксичних речовин, які викликають лізис клітинмішеней. Припускають, що змінам проникності плазматичної мембрани клітинмішеней при міжклітинній взаємодії передує ендонуклеазний гідроліз.

3. Цитокіни

Продукція і виділення цитокінів – важливий елемент підтримки гомеостазу організму. Проте, гіперпродукція цитокінів може призвести до пошкодження печінки. Більшість цитокінів утворюється в печінці під впливом різних стимулів. ІФН? продукується гепатоцитами під час вірусної інфекції. ФНП? синтезується клітинами Купфера під впливом цілої гами гепатотропних пошкоджувальних агентів. Прозапальні цитокіни ФНП?, ІЛ1 та ІЛ6 секретуються клітинами Купфера при гепатитах. Цей ефект пов'язаний із синтезом білків гострої фази та підвищенням адгезії нейтрофілів. Ці ж цитокіни задіяні у формуванні запального процесу при потраплянні до організму багатьох бактеріальних токсинів. Вважають, що ФНПa та ІЛ1 визначають механізми некрозу і порушення транспортних систем, ІЛ 6 стимулює синтез білків гострої фази, ІЛ8 діє як потенційний хемоаттрактант для нейтрофілів. ІФН? та ліпополісахариди через індукцію NOсинтази підсилюють продукцію оксиду азоту, токсичного для внутрішньоклітинних патогенів і пухлинних клітин печінки.

4. Система комплементу

До системи комплементу належать понад 20 білків плазми крові. Більшість хто з них синтезуються в печінці. Активація системи відбувається при зв'язуванні С1компонента з імунним комплексом. Вона супроводжується підвищенням фагоцитозу опсонізованих мікроорганізмів, активацією клітин Купфера і нейтрофілів та ін. При цьому на клітинній поверхні формується так званий атакуючий комплекс. Цей механізм реалізується в печінці за ендотоксемії, ішеміїреперфузії, дії вільних радикалів кисню і імунних реакцій.

5. Клітинні кооперації

Доведено, що важливу роль у розвитку ураження печінки відіграють клітини Купфера. Підвищення концентрації ксенобіотичних сполук (бактеріальних токсинів та інших білкових сполук) призводить до каскаду подій, які є послідовними ланками взаємодії різних популяцій клітин та медіаторів міжклітинної взаємодії: активація клітин Купфера і вивільнення хемоаттрактантів, включаючи інтерлейкіни, лейкотрієн В4, С5компонент комплементу > надходження нейтрофілів із кровоносних судин > активовані нейтрофіли з рецепторами молекул адгезії прилипають до синусоїдальних ендотеліальних клітин, а молекули адгезії сприяють міграції лейкоцитів у паренхіму печінки активовані нейтрофіли продукують вільнорадикальні форми кисню, які викликають різні типи пошкодження, наприклад, активацію перекисного окислення мембран макрофаги печінки продукують токсичні медіатори і викликають агрегацію тромбоцитів, що веде до мікротромбозу розвивається локальна гіпоксія з'являються лобулярні некротичні ураження. Звуження малих внутрішньопечінкових вен з розвитком мікротромбозів веде до порушення відтоку крові і розвитку ішемії печінки з вторинним пошкодженням гепатоцитів.

Апоптоз

Апоптоз або «запрограмована загибель клітин» є фізіологічним процесом клітинного оновлення. При апоптозі відбувається зморщування і конденсація хроматину з ендонуклеазною фрагментація ДНК без розвитку запальної реакції. Апоптоз також індукується під впливом різних агентів, його виявляють за різних захворювань печінки, проте механізми його регуляції нез'ясовані. На відміну від некрозу, він розвивається в окремих клітинах. Як показали останні дослідження, Т лімфоцитарна цитотоксичність і дія природних кілерів часто реалізується через ініціацію апоптозу. Іншим тригером патологічного апоптозу вважається фактор некрозу пухлин, так як він є загальним медіатором Т лімфоцитарної і ендотоксинової цитотоксичності.

Основні принципи лікування захворювань печінки

Відповідно до сучасних принципів лікування захворювань печінки, програма комплексної терапії включає наступні напрямки:

1) етіотропна терапія: спрямована на придушення патологічного збудника, його елімінацію з організму. У клінічній практиці етіотропну терапію застосовують при бактеріальних, паразитарних та вірусних захворюваннях.

2) патогенетична терапія: має на меті адекватну фармакологічну корекцію всіх ланок патогенезу. Слід відзначити, що універсалізм основних ланок патогенезу різних уражень печінки дозволяє при всій їх поліетіологічності використовувати досить подібну патогенетичну терапію, основу якої можуть становити лікарські засоби з гепатотропною дією.

Для фармакологічної корекції різних захворювань органів гепатобіліарної системи в залежності від етіологічних факторів, особливостей патогенезу і клінічних проявів використовуються лікарські препарати, які умовно можна розділити на наступні групи:

1) засоби, що впливають на процеси тканинного обміну (вітаміни, амінокислоти та гідролізати білків, пептиди, стероїдні і нестероїдні препарати, адаптогени);

2) засоби, що підвищують дезінтоксикаційну функцію печінки та інших органів (сорбенти, антидоти);

3) жовчогінні засоби;

4) противірусні, протимікробні та протипаразитарні засоби;

5) імуномодулятори;

6) протизапальні препарати (стероїдні та нестероїдні);

7) інгібітори та індуктори мікросомальних систем;

8) гепатопротектори;

9) антиоксиданти.

Не зважаючи на надзвичайно великий вибір лікарських засобів, що застосовуються в комплексній терапії захворювань печінки і жовчовивідних шляхів, виділяють порівняно невелику групу речовин з вибірковою дією на печінку – гепатопротекторів. Їх дія спрямована на відновлення гомеостазу в печінці, підвищення стійкості органу до дії патогенних факторів, нормалізацію функціональної активності та стимуляцію репаративнорегенеративних процесів в печінці.

В ідеалі, гепатопротектор повинен мати наступні властивості:
— виразна абсорбція;
— наявність ефекту «першого проходження» через печінку;
— виражена здатність зв'язувати або попереджувати утворення високоактивних сполук з ушкоджуючою дією;
— здатність зменшувати інтенсивність запального процесу;
— інгібіція фіброгенезу;
— стимуляція регенерації печінки;
— природний метаболізм при патології печінки;
— екстенсивна ентерогепатична циркуляція;
— відсутність токсичності;
— доступність.

Протягом останніх років арсенал сучасних гепатопротективних засобів значно розширився як за рахунок появи синтетичних препаратів, так і нових природних засобів. В цілому, переважно застосовують засоби рослинного походження (до 50%), у той час як на препарати фосфоліпідів припадає близько 18 %, а на інші засоби, в тому числі синтетичні, органопрепарати і препарати амінокислот – до 30% від загальної кількості гепатопротективних препаратів.

Визначення та класифікація гепатопротекторів

1. Препарати, що містять природні або напівсинтетичні флавоноїди розторопші.

2. Препарати, що містять природні або напівсинтетичні флавоноїди інших рослин.

3. Органопрепарати тваринного походження.

4. Препарати, що містять есенціальні фосфоліпіди.

5. Препарати інших груп.

Серед синтетичних гепатопротекторів необхідно виділити гепато і кардіопротектор комплексної дії – Тіопротектин (діюча речовина – тіотриазолін). Даний препарат невипадково вважається одним з найуживаніших на сьогодні засобів лікування тварин із захворюваннями печінки, а також у комплексній терапії захворювань серцевосудинної системи, адже він володіє комплексом унікальних фармакологічних властивостей: антиоксидантною, антиішемічною, мембрано стабілізуючою, антиаритмічною та стимулюючою регенерацію клітин властивостями. Тіопротектин – цитопротектор та антиоксидант. Саме завдяки зазначеним властивостям реалізується його гепато і кардіопротекторна дія.

Як в гуманній, так і в ветеринарній лікувальній практиці тіотриазолін продемонстрував виражену здатність до стимуляції дезінтоксикаційної функції печінки. Завдяки антиоксидантній активності, він швидко усував з крові і тканин продукти вільнорадикального окислення – головний фактор ушкодження гепатоцитів, що, в свою чергу, сприяло усуненню гіпербілірубінемії, зменшенню проявів диспептичного синдрому та інгібіції астеновегетативних порушень. На користь визнання тіотриазоліну у медичній практиці свідчить широке його застосування у педіатрії.

Численними клінічними дослідженнями було доведено ефективність Тіопротектину при лікуванні гепатитів різної етіології та захворюваннях серцевосудинної системи тварин. Завдяки широкому спектру фармакологічної дії і високій сумісності з іншими препаратами, Тіопротектин дозволяє скоротити тривалість лікування тварин і знизити вартість лікування, коригувати побічні дії основної терапії (за одночасного застосування кортикостероїдів, антибіотиків, нестероїдних протизапальних препаратів).

Задля зручності застосування і збільшення доступності препарату виробником – корпорацією «Артеріум» – Тіопротектин випускається у формі 2,5%вого розчину для ін'єкцій та таблеток по 0,1 г. Така форма випуску дозволяє раціонально планувати лікування тварин з поступовим переходом від ін'єкційного до перорального шляху застосування препарату, що з легкістю здійснюється власником тварини згідно рекомендацій лікаря в домашніх умовах. Згадані позитивні якості препарату та доведена численними клінічними дослідженнями висока ефективність зробили Тіопротектин невід'ємною складовою арсеналу кожного ветеринарного фахівця.

Про результати застосування Тіопротектину у клініці ветеринарної медицини «Ветлайн» (м. Київ) – в наступному номері


Література

1. Сазонова Е. Р. Гепатопротекторы в центре внимания. Провизор. 2003, № 19.

2. Guidotti, L. G., & Chisari, F. V. (2006). Immunobiology and pathogenesis of viral hepatitis. Annual Review of Pathology, 1(1), 2361.

3. Chisari F. V. (1998). Models of Hepatitis immunobiology and pathogenesis. Current Topics in Microbiology and Immunology, 7(5), 209214.

4. Dimski, D. S., & Taboada, J. (1995). Feline idiopathic hepatic lipidosis. The Veterinary clinics of North America Small animal practice, 25(2), 357373.

5. Armstrong, P. J., & Blanchard, G. (2009). Hepatic Lipidosis in Cats Fatty liver Steatosis Obesity Fat Feline Liver. Small, 39, 599616.

6. Lucke VM, Davies JD. Progressive lymphocytic cholangitis in the cat. J Small Anim Pract 1984; 25: 249260.





Интересное в сети
 
 
поиск по сайту
 
© 2000-2017 by Oksana&Alexandr Lubenets
программирование - студия дизайна ICOM
 

  Яндекс.Метрика